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    本發明提供了一類如式(I)所示的含磷取代基的喹啉類化合物，同時還公開了該化合物的製備方法及應用和含所述含磷取代基的喹啉類化合物的藥劑。這類化合物是蛋白激酶的的抑制劑，可用於治療因蛋白激酶活性異常所引起的疾病，例如腫瘤等。□
    公开号:TW201300400A
    申请号:TW100145613
    申请日:2011-12-09
    公开日:2013-01-01
    发明作者:zi-wei Yun；hong-tao Wang
    申请人:Guangzhou Esa Biotech Co Ltd；
    IPC主号:C07F9-00
    专利说明:
    一種含磷取代基的喹啉類化合物及其製備方法、以及含有該化合物的藥物組合物及其應用
    本發明涉及有機化學及藥物化學領域，具體涉及含磷取代基的喹啉類化合物及其製備方法、以及含有該化合物的藥物組合物及其應用。
    蛋白質激酶是一類磷酸轉移酶，其作用是將ATP的γ-磷酸基轉移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質磷酸化，發揮其生理生化功能。蛋白激酶是一類重要的激酶，在信號轉導中主要作用有兩個方面：其一是通過磷酸化調節蛋白質的活性；其二是通過蛋白質的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應。
    蛋白激酶活性的異常不僅與腫瘤的增殖、凋亡、轉移等與細胞內外的一系列信號傳導通路中某個環節的異常密切相關，同時也是導致一系列其他與炎症或增殖反應有關的人類疾病，例如類風濕性關節炎、心血管和神經系統疾病、哮喘、銀屑病等的主要原因。目前已知有四百多種人類疾病與蛋白激酶直接或間接相關，這使得蛋白激酶成為繼G-蛋白偶聯受體之後的另一大類重要藥物靶標。
    蛋白激酶大家庭由500多個成員組成，通常可分為蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases or PTKs)及絲氨酸-蘇氨酸激酶(serine-threonine kinases)兩類。按照激酶在細胞中所處的位置，又可分為受體激酶(receptor kinases)及非受體激酶，又稱細胞內激酶。受體激酶一般屬酪氨酸激酶，也稱酪氨酸受體激酶(receptor tyrosine kinases or RTKs)，這類受體激酶由細胞膜外部分、跨膜區及細胞質內部分組成，具有催化活性的激酶部分位於細胞質內。絲氨酸-蘇氨酸激酶絕大多數位於細胞內，屬非受體激酶或稱細胞質激酶(cytosolic kinases)。
    RTKs家族中的典型代表為生長因數受體(growth factor receptors)，至少存在19個亞家族，以下是幾個主要的亞家族：
    (a)HER家族酪氨酸受體激酶，包括EGFR(epithelial growth factor receptor)、HER2、HER3及HER4。EGFR為治療非小細胞肺癌的合成小分子藥Tarceva、及單克隆抗體Erbitux的靶標。
    (b)由胰島素受體(insulin receptor or IR)、像胰島素的生長因數I型受體(insulin-like growth factor I receptor or IGF-1R)及與胰島素受體相關的受體(insulin receptor-related receptor or IRR)組成。其中的IGF-1R是公認的抗癌靶標，但由於它與IR太相似，尤其是細胞內的激酶部分，其氨基酸序列為100%相同，抑制IGF-1R的活性，通常也會抑制IR的活性。有證據顯示IR也是有效的抗癌靶標，但因為抑制IR有導致血糖升高的風險，IR抑制劑用於抗癌需要找到效益與安全風險的平衡。
    (c)血小板源生長因數受體(platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs)家族，包括PDGFR-α、PDGFR-β、CSF1R、c-KIT及c-fms。其中c-KIT也是白血病治療藥物Gleevec的分子靶標，用於治療胃腸間質瘤。
    (d)血管內皮生長因數受體(vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs)家族，包括FLT1(Fms-like tyrosine kinase 1或VEGFR1)、KDR(或VEGFR-2)及FLT4(或VEGFR3)。其中的成員為Sutent和Naxavar的分子靶標。
    (e)成纖維細胞生長因數受體(fibroblast growth factor receptors or FGFRs)家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4及7個配體FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及FGF7。其中的成員作為分子靶標的藥物還在臨床實驗階段。
    (f)MET家族，包括c-Met或稱人類肝細胞生長因數受體(human hepatocyte growth factor receptor or hHGFR)及RON。其中c-Met在初始腫瘤的生長及轉移中扮演重要的角色。其作為分子靶標的藥物還處於臨床實驗階段。
    (g)RET家族，RET是GDNF家族成員的受體，存在RET51、RET43和RET9 isoforms。其作為分子靶標的藥物還處於臨床實驗階段。
    (h)Eph家族是酪氨酸受體激酶中最大的家族，由16個受體(EPHA1、EPHA2、EPHA3,EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6)和9個配體(EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3)組成。這些成員在動物的發育中起重要作用，有些成員在腫瘤中扮演角色。
    非受體激酶不存在細胞膜外部分及跨膜區部分，整個激酶處於細胞漿中。現在已知至少有24種非受體激酶分為11個亞家族，它們是Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak及AcK亞家族。其中Src亞家族為最大，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、AUR1、AUR2及Yrk激酶。更詳細的資料見Neet,K.;Hunter,T. Genes to Cells 1996,1,147-169及該文引用的文獻。雖然有幾個非受體激酶屬酪氨酸激酶，但絕大多數非受體激酶屬於絲氨酸-蘇氨酸激酶。其中的幾個成員是白血病治療藥物Gleevec及Sprycel的分子靶標。
    如上所述，受體激酶及非受體激酶作為抗腫瘤靶標已經在臨床上及實際應用中得到充分的證明，幾個抗腫瘤藥已經批准上市治療病人。除了腫瘤治療以外，抑制受體激酶及非受體激酶的異常活性還可用於治療包括但不限於以下疾病：銀屑病或稱牛皮癬、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狹窄的疾病、眼睛疾病、與年齡有關的黃斑退化、風濕性關節炎及別的炎症、免疫系統疾病例如自免疫疾病、心血管疾病例如動脈粥樣硬化、腎臟疾病等。因此繼續研發這些激酶的抑制劑是非常必要的。
    本發明的目的是提供一種具有蛋白激酶抑制活性的含磷取代基的喹啉類化合物及其製備方法。
    本發明的另一個目的是提供上述含磷取代基的喹啉類化合物用於製備治療蛋白激酶異常活性引起的疾病的藥物的應用。
    本發明還有一個目的是提供一種包含上述含磷取代基的喹啉類化合物的能夠治療因蛋白激酶活性異常所引起的疾病的藥物組合物。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物分子結構式如式(I)所示：
    式中，Z為，V1和V2選自氫、鹵素、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-NMe2、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或C3-6雜脂環氧基；R和R’二者之一為含磷取代基Q，另一選自氫、甲氧基、甲氧基乙氧基或含磷取代基Q；其中含磷取代基Q為，A為O、NH、S(=O)m或C1-6烷基或不存在A基團，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基或不存在L基團，且L中的氫可被G2取代；J為O、NH、S(=O)m、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基或不存在J基團，且J中的氫可被G3取代；X為-C(=O)-、-S(O)m-、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基或不存在X基團，且X中的氫可被G4取代；Y為C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基或不存在Y基團，且Y中的氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代，R1和R2還可與相連的磷原子一起形成C3-6雜脂環，所述C3-6雜脂環可另外包含O、N、S(=O)m雜原子；其中：G1、G2、G3、G4、G5及G6獨立地選自H、-CN、-CF3、-CO2H、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、R3O-、R3R4N-、R3S(=O)m-、R3R4NS(=O)m-、R5C(=O)-、R3R4NC(=O)-、R3OC(=O)-、R5C(=O)O-、R3R4NC(=O)O-、R5C(=O)NR3-、R3R4NC(=O)NR6-、R3OC(=O)NR6-、R3S(=O)mNR6-、R3R4NS(=O)mNR6-、R3R4NC(=NR7)NR6-、R3R4NC(=CHNO2)NR6-、R3R4NC(=N-CN)NR6-、R3R4NC(=NR7)-、R3S(=O)(=NR7)NR6-或R3R4NS(=O)(=NR7)-；R3、R4、R5、R6及R7獨立地選自H、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基，當R3和R4連接於同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C3-6雜脂環，這個C3-6雜脂環可另外包含O、N、S(=O)m雜原子，且R3、R4、R5、R6及R7中的氫可被鹵素、CN、C1-6烷基或C3-6環烷基取代；m=0-2。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物結構如式(Ia)所示：
    式中所述，A為O、NH或S(=O)m，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基或C3-6環烷基，且L中的氫可被G2取代；J為O、NH或S(=O)m，且J中的氫可被G3取代；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代；m=0-2。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的結構如式(Ib)所示：
    式中所述，A為O、NH或S(=O)m，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基或C3-6環烷基，且L中的氫可被G2取代；J為O、NH或S(=O)m，且J中的氫可被G3取代；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代；m=0-2。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的結構如式(Ib)所示：
    式中所述，A為O、NH或S(=O)m，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基，且L中的氫可被G2取代；J為C3-6環烷基或C3-6雜脂環基，且J中的氫可被G3取代；X為-C(=O)-或-S(O)m-或不存在X基團；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代；m=0-2。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的結構如式(Ic)所示：
    式中所述，A為O、NH或S(=O)m，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基或C3-6環烷基，且L中的氫可被G2取代；J為O、NH或S(=O)m，且J中的氫可被G3代替；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代；m=0-2。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的結構如式(Id)所示：
    式中所述，A為O、NH或S(=O)m，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基，且L中的氫可被G2取代；J為C3-6環烷基或C3-6雜脂環基，且J中的氫可被G3取代；X為-C(=O)-或-S(O)m-或不存在X基團；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代；m=0-2。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的結構如式(Ie)所示：
    式中所述，L為C1-6烷基或C3-6環烷基，且L中的氫可被G2取代；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的結構如式(If)所示：
    式中所述，Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物選自下列化合物中的任意一個或任意幾個：N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲磺醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙磺醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲磺醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙磺醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[[1-(2-二乙氧基磷醯基乙醯基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[[1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-呱啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[[1-(2-二乙氧基磷醯基乙醯基)-4-呱啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物選自下列化合物中的任意一個或任意幾個：N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基(N-甲基)甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[[1-(2-二乙氧基磷醯基乙醯基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的消旋體或對映異構體。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme 1組成：
    其中，t=0-4；LG或GL代表有機化學中常見的離去基團；PG代表有機化學中常見的保護基團；RR1、RR11、RR12、RR2、RR3、RR4或RR5可以為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基的任意一個，並且可以進一步被H、-CN、-CF3、-CO2H、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、R3O-、R3R4N-、R3S(=O)m-、R3R4NS(=O)m-、R5C(=O)-、R3R4NC(=O)-、R3OC(=O)-、R5C(=O)O-、R3R4NC(=O)O-、R5C(=O)NR3-、R3R4NC(=O)NR6-、R3OC(=O)NR6-、R3S(=O)mNR6-、R3R4NS(=O)mNR6-、R3R4NC(=NR7)NR6-、R3R4NC(=CHNO2)NR6-、R3R4NC(=N-CN)NR6-、R3R4NC(=NR7)-、R3S(=O)(=NR7)NR6-或R3R4NS(=O)(=NR7)基團取代，其中R3、R4、R5、R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基，當R3和R4連接於同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C3-6雜脂環，這個C3-6雜脂環可另外包含O、N、S(=O)m雜原子，且R3、R4、R5、R6及R7中的氫可被鹵素、CN、C1-6烷基或C3-6環烷基取代，m=0-2。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme2組成：
    其中，PP’　可以是PG、H、PP中的任意一個，且PG通過脫保護變成H。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme3組成：
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme4組成：
    一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme5組成：
    一種含磷取代基的喹啉類化合物組成的藥物組合物的應用，用於治療因蛋白激酶異常活性所引起的疾病。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物組成的藥物組合物的應用中的蛋白激酶為c-Met、KDR或VEGFR2、RET、PDGFR-β、c-KIT、F1t3、MEK5、DDR1、LOK、CSF1R、EPHA7、EPHA8、EPHB6、MKNK2、BLK、HIPK4、HCK、F1t4。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物組成的藥物組合物的應用中的蛋白激酶為RON、ALK(或Anaplastic Lymphoma Kinase)、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Ab1、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-2、Tie-1、YSK4、TRKA、TRKB、TRKC、SLK、PKN2、PLK4、MST1R、MAP4K、DDR2。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物組成的藥物組合物的應用中所治療的疾病是銀屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫系統疾病、心血管疾病。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物組成的藥物組合物的應用中所治療的疾病是腫瘤，包括實體瘤和液體瘤。
    一種含磷取代基的喹啉類化合物組成的藥物組合物的應用中所治療的疾病中腫瘤包括：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎癌、中樞神經中樞系統(CNS)贅生物、脊柱軸腫瘤、垂體腺瘤、胃腸間質腫瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肥大細胞增多症、膠質瘤、肉瘤、淋巴瘤或上述腫瘤的任意組合。
    一種治療因蛋白激酶異常活性所引起的疾病的藥物，該藥物包含上述任意一種化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥，或上述任意一種化合物的消旋體、對映異構體或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥。
    上述藥物還包含一種或一種以上藥學上可接受的載體。
    上述藥物製劑形式如下：
    (1)口服劑；(2)注射劑；(3)肛塞劑；(4)鼻孔吸入劑；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。
    經過一系列的試驗證明，本發明含磷取代基的喹啉類化合物具有如下有益效果(1)通過抑制激酶的篩選實驗，可以看出本發明化合物對一系列蛋白激酶及其突變體均具有很強的抑制作用；(2)通過對動物的腫瘤抑制試驗可以看到，該類含磷取代基的喹啉類化合物可以顯著抑制腫瘤，且沒有明顯的毒性；(3)本發明所述的化合物可與其他抗腫瘤藥物共同使用從而起到協同(synergistic)或加合(additive)效應；(4)本發明中的化合物可以與其他的腫瘤療法，例如放射線療法、介入療法等一同使用。由此可見，本發明一種含磷取代基的喹啉類化合物可以作為一種有效治療因蛋白激酶異常活性所引起的疾病的藥物。
    本發明所述化合物在治療因蛋白激酶活性異常所引起的疾病中，所述的腎癌為腎上腺癌、腎細胞癌、腎盂癌；膠質瘤為腦幹神經膠質瘤、神經內分泌膠質腫瘤、神經膠質瘤。
    本發明所述化合物在治療因蛋白激酶活性異常所引起的疾病中，除腫瘤外還可以為銀屑病(或稱牛皮癬)、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狹窄的疾病、眼睛疾病例如AMD、風濕性關節炎及別的炎症、免疫系統疾病例如自免疫疾病(例如，愛滋病等)、心血管疾病例如動脈粥樣硬化、腎臟疾病等。
    由本發明所述化合物組成的藥物組合物用於治療哺乳動物，如人類病人，因蛋白激酶的異常活性引起的疾病。
    本發明所述化合物(包括消旋體、對映異構體及別的立體異構體)或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥通過製劑(formulation)過程，與適合的藥學上可接受的載體及藥學上常用的輔劑製備成利於給藥的藥物組合物。
    本發明所述化合物組成的藥物給藥途徑可以為：(1)、口服：例如片劑、膠囊等；(2)、注射：例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、眼球注射、腹腔注射等；(3)、肛塞：例如栓劑、凝膠劑等；(4)、鼻孔吸入：例如噴霧劑、氣霧劑等；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。也可使用藥物釋放系統，例如，脂質體(liposome)、緩釋技術等，其中優先選用的方法為口服及注射，更優先選用的方法為口服。
    本發明由所述化合物組成的藥物組合物的各種劑型可以採用醫藥工業常用的方法製備。例如，混合、溶解、制粒、研磨、乳化、膠囊、糖衣、冷凍乾燥、冷凍噴霧等。
    本發明中的化合物在前述藥物組合物中的含量範圍為0.001-100%。該藥物組合物施用於包括人在內的哺乳動物的有效劑量為每日每千克體重0.1-500毫克，優化的劑量為每日每千克體重使用1-100毫克。在這個有效劑量範圍內，本發明中的化合物發揮其抑制蛋白激酶活性及治療因異常蛋白激酶活性引起的疾病(例如癌症)的藥理作用。
    本發明藥物的使用頻率依所使用的化合物或其藥物組合物及應用的疾病而有所變化，本發明中的藥物組合物通常是每日給藥1-6次，優化的給藥頻率為每日給藥1-3次。
    本發明所述藥物的包裝和保存和一般西藥類似，例如固體劑型的藥物可直接裝入玻璃、塑膠、紙質或金屬瓶中，瓶內最好放入乾燥劑等以保持藥物的品質；液體劑型的藥物一般裝入玻璃、塑膠或金屬瓶或軟管中；起霧劑型的藥物一般裝入耐壓的附有減壓閥等裝置的金屬或塑膠容器中。 術語的定義
    以下為本發明中所涉及的術語定義。在本發明中使用的可變基團，例如Ra、Rb、m等只適用於本小節(即“術語的定義”部分)。
    根據本領域普通技術人員的公知常識，化學反應多數情況下需要在溶劑中進行，製備本發明的化合物常用的溶劑(solvent)包括但不限於水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、2,2,2-三氟乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、THF、二氧六環、DME、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁醚、己烷、環己烷、甲苯、乙腈、DMF、DMSO或這些溶劑中的兩種或多種的混合物等；化學反應有些情況下需要在酸或堿存在的情況下發生，製備本發明的化合物常用的堿(Base)包括但不限於Et3N、Me3N、i-Pr2NEt、吡啶、DBU、DABCO、四甲基胍、NaOH、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KF、CsF、K3PO3、K2HPO4、KH2PO4、NaH、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、NaN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2、KN(SiMe3)2或這些堿中的兩種或多種的混合物等，常用的酸(Acid)包括但不限於HCO2H、AcOH、TFA(三氟醋酸)、HCl(鹽酸)、H2SO4、HNO3、H3PO4、p-TsOH、PhSO3H、CSA、MsOH等或Lewis酸ZnCl2、AlCl3、BF3.OEt2等；化學反應有些情況下需要在偶聯試劑存在的情況下發生，製備本發明的化合物常用的偶聯試劑(coupling reagent)包括但不限於DCC、EDC、HATU、TBTU、PyBOP、HCTU、BOP、DIC、HOBt、HOAt、CDI、DEPBT等；製備本發明的化合物有些步驟需要使用還原反應(reduction)及還原試劑(reducing reagents)，所述還原試劑包括但不限於H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+PtO2、H2+RaneyNi、H2NNH2+RaneyNi、Mg+MeOH、Fe+AcOH、Fe+HCl、Zn+AcOH、Zn+HCl、Zn+NH4OAc、SnCl2、LiAlH4、NaBH4、NaBH3(CN)、NaB(OAc)3H、BH3等；製備本發明的化合物有些步驟需要脫保護基(deprotection)，當保護基是Boc時，常用的脫保護試劑包括但不限於HCl、TFA、H2SO4等，當保護基是CBZ時，常用的脫保護試劑包括但不限於濃HC1、H2+Pd/C等，當保護基是Bn時，常用的脫保護試劑包括但不限於H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+Pd/C+HCl等；製備本發明的化合物的反應通常在室溫下進行，但有時需要降低至-78℃或加熱至200℃；反應通常在前述的溶劑及溫度及常規攪拌條件下進行，但有時需要在微波爐中進行；當使用的堿、試劑、催化劑對水或氧氣敏感時，反應需在無水無氧條件下進行，在這種情況下，不能使用質子性溶劑。
    “藥學上可接受的鹽”指本發明所述化合物與無機酸、有機酸、無機堿、有機堿通過化學反應形成的鹽，這種鹽保留本發明所述化合物的生物活性及有效性。所述的無機酸或有機酸可以為：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、檸檬酸、草酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例如，對甲基苯磺酸)、異煙酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗壞血酸、丁二酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、雙羥萘酸、山梨酸等；所述的無機堿或有機堿的可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鐵、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水、氫氧化有機季銨鹽、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸鎂、碳酸化有機季銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇、碳酸氫鎂、碳酸氫化有機季銨鹽等。
    “溶劑合物”指本發明所述化合物與化學上常用的溶劑以共價鍵、氫鍵、離子鍵、范德華力、絡合、包合等形成的穩定物質，所述的溶劑可以為：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮、乙腈、乙醚、甲基叔丁醚等。
    “水合物”指溶劑合物，其中的溶劑為水。
    “前藥”指通過化學合成或物理的方法將本發明中的化合物轉化為另一種化合物，並將該化合物給予哺乳動物後，在動物體內被轉化成本發明所述的化合物。利用“前藥”方法通常是為了克服藥物化合物本身不良或欠佳的物理化學性質或成藥性。
    “消旋體、對映異構體及別的立體異構體”指化合物具有相同的分子式及分子量，然而由於原子之間的不同鍵合方式及空間安排順序而形成不同的化合物，這樣的化合物叫異構體或稱立體異構體。當這些立體異構體互為鏡像關係，即看起來很像，卻不能完全重合，就如左手與右手，這些化合物叫對映異構體。對映異構體的絕對構型通常用(R)-及(S)-或R-及S-來標示。具體確定對映異構體的絕對構型的規則見Chapter 4 of “Advanced Organic Chemistry,” 4th edition(by J. March,John Wiley and Sons,New York,1992)。(R)-及(S)-對映異構體對偏振光具有相反的旋轉作用，即左旋和右旋。當(R)-及(S)-對映異構體按1:1的比例混合或存在時，該混合物對偏振光沒有旋轉作用，這時該混合物稱為消旋體。
    本發明所述化合物還可能存在互變異構體(tautomers)、旋轉異構體(rotamers)、順反異構體等，這些概念都可在J. March的“Advanced Organic Chemistry,” 4th edition中找到並得到理解。只要這些異構體具有與本發明所述化合物相同的抑制蛋白激酶活性的作用，這些異構體也涵蓋于本發明中。
    本發明中的化合物被給予哺乳動物(例如人)後，據本領域的常識，很有可能在動物體內被不同的酶代謝成各種代謝產物，只要這些代謝產物具有與本發明所述化合物類似的抑制蛋白激酶活性的作用，這些代謝產物也涵蓋于本發明中。
    “藥物組合物”指將本發明所述化合物中的一個、多個、藥學上可接受的鹽或溶劑合物或水合物或前藥與別的化學成分(例如藥學上可接受的載體)混合。藥物組合物的目的是促進給動物給藥的過程。上述的藥物組合物中，除了包括藥學上可接受的載體外，還可以包括在藥(劑)學上常用的輔劑，例如：抗細菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、保質劑、調色劑、增溶劑、增稠劑、表面活性劑、絡合劑、蛋白質、氨基酸、脂肪、糖類、維生素、礦物質、微量元素、甜味劑、色素、香精或它們的結合等。
    “藥學上可接受的載體”指藥物組合物中的非活性成分，可以為：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(例如乳糖、甘露醇等)、澱粉、環糊精、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鎂、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、凝膠、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、氫化蓖麻油、多乙氧基氫化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
    “烷基”指具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳氫化合物基團，例如C1-12烷基指含最少1個，最多12個碳原子的直鏈或支鏈基團。CO烷基代表一個共價單鍵。本發明所述的烷基包括但不限於：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、新戊基、2-甲基-1-己基等。烷基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且Ra及Rb連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。
    “環烷基”或“環烷”指具有指定數目碳原子的單、雙或多環的碳氫化合物基團，雙環或多環時，可以以稠合(兩個環或多個環共用兩個相鄰的碳原子)或螺合(兩個環或多個環共用一個碳原子)的形式結合，例如C1-12環烷基指含最少1個，最多12個的單、雙或多環的碳氫化合物基團。CO環烷基代表一個共價單鍵。環烷基中可以含有不飽和的雙鍵或三鍵，但不具有完全共軛的π電子體系。本發明所述的環烷基包括但不限於：環丙基、環丁基、環己基、環戊烯基、環庚三烯基、金剛烷等(舉例如表1)：
    環烷基或環烷中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且Ra及Rb連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。
    “鹵素”指氟、氯、溴或碘。
    “烷氧基”指具有指定數目碳原子的烷基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的烷氧基包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環戊氧基、環己氧基、異丙氧基、新戊氧基、2-甲基-1-己氧基等。
    “環烷氧基”指具有指定數目碳原子的環烷基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的環烷氧基包括但不限於：環丙烷氧基、環丁烷氧基、環己烷氧基等。
    “芳基”指由6-12個碳原子組成的單環、雙環或多環基團，其中至少有一個環具有完全共軛的π電子體系並符合N+2規則，即具有芳香性，但整個基團不必全部共軛。芳基也可以以亞芳基的形式出現，即芳基結構中與其他基團有兩個或以上的連接點。本發明中的芳基包括但不限於：苯基、萘基、茚基、二氫化茚基、四氫化萘等。芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且Ra及Rb連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。
    “雜芳基”指由5-12個除了氫原子以外的環原子組成的單環、雙環或多環基團，其中至少一個原子為O、N或S(=O)m(其中m=0-2)，並且，其中至少有一個環具有完全共軛的π電子體系並符合N+2規則，即具有芳香性，但整個基團不必全部共軛，例如，C5雜芳基指的是由5個環原子構成的芳香環基團，其中至少一個環原子選自O、N或S(=O)m(其中m=0-2)。雜芳基也可以以亞雜芳基的形式出現，即雜芳基結構中與其他基團有兩個或以上的連接點。本發明中的雜芳基包括但不限於：砒啶、砒碇酮、四氫砒碇酮、咪啶、吡嗪、噠嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲哚、氮雜吲哚、苯並咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹嚀等(舉例如表2)： 表1
    雜芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分別選自氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且Ra及Rb連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。
    “雜脂環基或雜脂環”指由3至12個除了氫原子以外的環原子組成的單環、雙環或多環烷基或烷，其中至少一個原子為O、N或S(=O)m(其中m=0-2)，例如，C6雜脂環基指的是由6個環原子構成的單環基團，其中至少一個環原子選自O、N或S(=O)m(其中m=0-2)。這種環中除單鍵外，還可含有雙鍵或三鍵，但這些雙鍵或三鍵不構成全部共軛的芳香結構。這些單環、雙環或多環烷基或烷可以以稠環、橋環或螺環的形式存在。本發明中的雜脂環基或雜脂環包括但不限於：呱啶、嗎啉、呱嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氫吡啶、四氫呋喃、托品醇等(舉例如表3)： 表2
    雜脂環基或雜脂環中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-醯胺基、N-醯胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且Ra及Rb連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。
    “芳氧基”指芳基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的芳氧基包括但不限於：苯氧基、萘氧基等。
    “雜芳氧基”指雜芳基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的雜芳氧基包括但不限於：4-砒啶氧基、2-噻吩氧基等。
    “氨基”指H2N-或其中氫原子被取代的H2N-，即RaHN-及RaRbN-。
    “oxo”或“氧基”指=O，即氧原子通過雙鍵與碳或N、S、P等雜原子相連接。被氧基取代的例子包括但不限於表4中所示物質： 表3
    “羥基”指-OH。
    “硝基”指-NO2。
    “羧基”指-CO2H。
    “巰基”指-SH。
    “烷基巰基”指烷基-S-。
    “芳基巰基”指芳基-S-。
    “羰基”指-C(=O)-。
    “硫羰基”指-C(=S)-。
    “C-醯胺基”指-C(=O)NRaRb。
    “N-醯胺基”指C(=O)NRa-。
    “O-氨羰氧基”指-O-C(=O)NRaRb。
    “N-氨羰氧基”指O-C(=O)NRa-。
    “O-硫代氨羰氧基”指-O-C(=S)NRaRb。
    “N-硫代氨羰氧基”指O-C(=S)NRa-。
    “C-酯基”指-C(=O)ORa。
    “N-酯基”指C(=O)O-。
    “乙醯基”指CH3C(=O)-。
    “磺醯基”指-SO2Ra。
    “三氟甲磺醯基”指CF3SO2-。
    以下結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明，以便公眾進一步理解本發明所述合物的製備方法及有益效果等，但對本發明的具體實施方式不具有限制作用。
    下面是將在實施例中出現的英文縮寫及相應的中文含義。如果實施例中出現沒有列於此的縮寫，則代表普遍接受的含義。
    DMSO：二甲基亞碸
    TMS：四甲基矽烷
    DCM：二氯甲烷
    CDCl3：氘代氯仿
    CD30D：氘代甲醇
    DME：1,2-二甲氧基乙烷
    THF：四氫呋喃
    aq.：水溶液
    TLC：薄層色譜
    LC-MS：液相色譜-質譜聯用
    g：克
    mg：毫克
    mmol：毫摩爾
    μM：微摩爾
    μL：微升
    nM：納摩爾
    M：摩爾濃度
    N：當量濃度
    m/z：質荷比
    δ：化學位移
    DMAP：4-二甲基氨基吡啶
    DIPEA：二異丙基乙基胺
    HATU：2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯EDC. HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
    一般實驗條件：核磁共振氫譜及碳譜於Varian INOVA 500NB或Varian 400 MHz或Bruker 400 MHz儀器上獲得(氘代DMSO、氘代氯仿、氘代甲醇等為溶劑，TMS為內標)。質譜由液相色譜質譜聯用儀獲得(採用ESI或APCI離子源ZQ4000，美國Waters公司)。紫外光譜由日本日立公司的UV-3010紫外分光光度計測得。紅外光譜使用NICOLET6700紅外光譜分析儀(KBr壓片)。高效液相色譜使用Waters 2695 ZORBAX高效液相色譜儀(Bx-C8 5μ 150×4.6 mm色譜柱)。熔點的測定使用Electrothermal數位式熔點儀IA9100，並且未校正。起始原料、試劑及溶劑從下列供應商購買：Beta-Pharma，Shanghai；Shanghai PI Chemicals；AndaChem，Taiyuan；Shanghai FWD Chemicals；Sigma-Aldrich,Milwaukee,WI,USA；Acros,Morris Plains,NJ,USA；Frontier Scientific,Logan,Utah,USA；Alfa Aesar,Ward Hill,MA,USA等或利用文獻報導的方法合成。除非特別指出，溶劑一般不經乾燥，而直接使用供應商的產品或經過分子篩乾燥。
    下述為製備本發明所述化合物所需的各個中間體的製備方法：(包括中間體A、包括中間體B、包括中間體C、包括中間體D、包括中間體F、包括中間體G、包括中間體H、包括中間體I、包括中間體J、包括中間體K)中間體A：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉基-7-醇的製備方法：
    按照文獻方法(WO2008/035209)製備。所得產物的鑒定結果是：1HNMR(400 MHz,DMSO-d6): δ=11.74(s,br,1 H),8.76(d,J=6.8 Hz,1 H),8.47(dd,J=2.8 Hz,J=10.4 Hz,1 H),8.23(dd,J=1.2 Hz,J=8.8 Hz,1 H),7.81(m,1 H),7.65(s,1 H),7.49(s,1 H),7.04(d,J=6.4 Hz,1 H),3.94(s,3 H)。中間體B：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉基-6-醇的製備方法：
    按照文獻方法(WO2003/033472和WO2004/039782)製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：331.12[M+H]。中間體C：4-[[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧甲基]呱啶-1-甲酸叔丁酯的製備方法：
    按照文獻方法(WO2008/076415)製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：498.21[M+H]。中間體D：1-[(4-氟苯基)氨羰基]環丙烷甲酸的製備方法：
    按照文獻方法(WO2005/030140)製備。所得產物的鑒定結果是：1HNMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=13.0(s,1 H),10.6(s,1 H),7.62-7.57(m,2 H),7.15-7.09(m,2 H),1.39(s,4 H)。中間體E：N-苄基-3-氯-N-(二乙氧基磷醯基甲基)丙-1-胺的製備方法：
    把1.6毫升的37%甲醛水溶液加入N-苄基-3-氯丙-1-胺鹽酸鹽(7.9 g或35.9 mmol)的二噁烷(60 mL)懸浮液中，所得混合物輕微加熱直到變成溶液。將該溶液冷卻至室溫，向其中加入3.2 mL亞磷酸二乙酯，室溫攪拌半個小時，然後在90-100 o C下攪拌3小時，反應完成。減壓除去溶劑，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-4% MeOH in DCM)得到7.6克目標化合物(產率：63%)。所得產物的鑒定結果是：1HNMR(400 MHz,DMSO-d6): δ=7.30-7.21(m,5 H),4.01-3.93(m,4 H),3.69(s,2 H),3.59(t,J=6.8 Hz,2 H),2.83(d,J=10.0 Hz,2 H),2.61(t,J=6.8 Hz,2 H),1.85-1.82(m,2 H),1.2(t,J=7.2 Hz,6 H)。中間體F：4-[[7-[3-(苄基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺的製備方法：
    第一步：製備N-苄基-N-(二乙氧基磷醯基甲基)-3-[[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙-1-胺：於中間體E(7.6 g或22.8 mmol)和中間體A(5.0 g或15.2 mmol)的DMF溶液(100 mL)中加入碳酸鉀(7.3 g或53.2 mmol)。將所得混合物於110 o C條件下攪拌兩個小時。反應混合物用500毫升乙酸乙酯稀釋，過濾除去無機鹽，濾液濃縮，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-4% MeOH in DCM)得到3.6克標目標化合物(產率：38%)。所得產物的鑒定結果是：1HNMR(400 MHz,DMSO-d6): δ=8.57(d,J=5.2 Hz,1 H),8.47(dd,J=2.4,10.4 Hz,1 H),8.21-8.18(m,1 H),7.63(t,J=8.8 Hz,1 H),7.41-7.18(m,8 H),6.78(d,J=5.2 Hz,1 H),4.17(t,J=6.4 Hz,2 H),4.04-3.96(m,4 H),3.86(s,3 H),3.78(s,2 H),2.91(d,J=10.0 Hz,2 H),2.73(t,J=6.4 Hz,2 H),2.00(t,J=6.4 Hz,2 H),1.24-1.19(m,6 H)。第二步：製備4-[[7-[3-(苄基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺：將第一步得到的N-苄基-N-(二乙氧基磷醯基甲基)-3-[[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙-1-胺(3.6 g或28.7 mmol)溶解於300毫升THF中，並加入5克雷尼鎳，所得混合物於30oC和30psi氫氣壓力下攪拌兩個小時。最後將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到2.9 g目標化合物(產率：83%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：598.01[M+H]。中間體G：4-[[6-[3-(苄基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺的製備方法：
    從於中間體E和中間體B出發，按照製備中間體F同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：598.08[M+H]。中間體H：3-氯-N-(二乙氧基磷醯基甲基)-N-甲基丙-1-胺的製備方法：
    將0.8毫升的37%甲醛水溶液加入3-氯-N-甲基丙-1-胺(1.4 g或1.3 mmol)的二噁烷(30 mL)懸浮液中，所得混合物輕微加熱直到變成溶液。將溶液冷卻至室溫，加入1.6 mL亞磷酸二乙酯，室溫下攪拌半個小時，然後於90-100 o C下攪拌3小時，反應完成。減壓除去溶劑，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-4% MeOH in DCM)得到2.3克目標化合物(產率：81%)。所得產物的鑒定結果是：1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ=4.17-4.10(m,4 H),3.74-3.53(m,4 H),3.28-3.08(m,2 H),2.80(s,3 H),2.25-2.09(m,2 H),1.29(t,J=6.8 Hz,6 H)。中間體I：4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基(甲基))氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺的製備方法：
    第一步：製備N-(二乙氧基磷醯基甲基)-3-[[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]-N-甲基-丙-1-胺：於中間體H(2.0 g或6.0 mmol)和中間體A(2.3 g或9.0 mmol)的DMF溶液(45 mL)中加入碳酸鉀(2.9 g或21.0 mmol)。所得混合物於110℃攪拌兩個小時。反應混合物用100毫升乙酸乙酯稀釋，過濾除去無機鹽，濾液濃縮，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-5% MeOH in DCM)得到1.8克目標化合物(產率：55%)。所得產物的鑒定結果是：1HNMR(400 MHz,DMSO-d6): δ=8.55(d,J=5.2 Hz,1 H),8.46(dd,J=2.4,10.8 Hz,1 H),8.22-8.15(m,1 H),7.62(t,J=8.4 Hz,1 H),7.43(d,J=12.8 Hz,2 H),6.76(d,J=5.2 Hz,1 H),4.20(t,J=8.4 Hz,2 H),4.01-3.95(m,4 H),3.91(s,3 H),2.82(d,J=10.8 Hz,2 H),2.64(t,J=6.8 Hz,2 H),2.34(s,3 H),1.96-1.93(m,3 H),1.21(t,J=4.4 Hz,6 H)。第二步：製備4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基(甲基))氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺：將第一步得到的N-(二乙氧基磷醯基甲基)-3-[[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]-N-甲基-丙-1-胺(1.8 g或3.3 mmol)溶解於170毫升THF中，並加入5.5克雷尼鎳，所得混合物於30 o C和30psi氫氣壓力下攪拌兩個小時。反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到1.6 g目標化合物(產率：97%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：522.10[M+H]。中間體J：4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺的製備方法：
    從於中間體H和中間體B出發，按照製備中間體I同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：522.12[M+H]。中間體K：N1-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(4-呱啶基甲氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺二鹽酸鹽的製備方法：
    第一步：製備4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧甲基]呱啶-1-甲酸叔丁酯：中間體C(1.5 g或3.0 mmol)，中間體D(1.7 g或7.6 mmol)，DIPEA(1.55 g或12.0 mmol)，HATU(2.3 g或6.0 mmol)，DMAP(0.183 g或1.5 mmol)在DMF(60 mL)中的混合物於30-40 o C攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-5% MeOH in DCM)得到1.9克目標化合物(產率：90%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：703.30[M+H]。第二步：製備N1-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(4-呱啶基甲氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺二鹽酸鹽：0 o C下，于前一步所得到的4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧甲基]呱啶-1-甲酸叔丁酯(1.6 g或2.3 mmol)的EtOAc(40 mL)溶液中加入HCl的飽和EtOAc溶液(40 mL)，所得混合物於室溫攪拌4小時。過濾收集沉澱，並用EtOAc洗得到1.0 g目標化合物(產率：69%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：603.10[M+H]。實施例1本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1-[4-[[7-[3-(苄基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    將中間體F(3.3 g或5.5 mmol)，中間體D(3.1 g或13.8 mmol)，DIPEA(3.8 g或22.1 mmol)，HATU(4.2 g或11.0 mmol)，DMAP(0.337 g或2.8 mmol)溶解於DMF(150 mL)中的混合物於30-40 o C攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-4% MeOH in DCM)得到3.0克本發明所述化合物(產率：68%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：803.10[M+H]。實施例2本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1-[4-[[6-[3-(苄基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    利用中間體G和中間體D，採取與實施例1同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：803.13[M+H]。實施例3本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    實施例1中獲得的N1-[4-[[7-[3-(苄基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(1.0 g或1.2 mmol)溶解於EtOH/THF(1:1,250 mL)中，加入Pd(OH)2(1 g)，所得混合物於45 o C及50格psi氫氣壓力下攪拌18小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-4% MeOH in DCM)得到0.368克本發明所述化合物(產率：43%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：713.20[M+H]。實施例4本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    實施例2中獲得的N1-[4-[[6-[3-(苄基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺通過與實施例3相同的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：713.21[M+H]。實施例5本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1-[4-[[7-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    實施例3中獲得的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(1.0 g或1.4 mmol)和DIPEA(0.544 g或4.2 mmol)溶解於DCM(50 mL)中，加入醋酸酐(0.428 g或4.2 mmol)，所得混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物用DCM稀釋，飽和食鹽水洗，濃縮，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-3% MeOH in DCM)得到0.856克本發明所述化合物(產率：81%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：755.18[M+H]。實施例6本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1-[4-[[6-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    由實施例4中獲得的N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺按照實施例5相同的方法合成。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：755.18[M+H]。實施例7本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    中間體I(0.8 g 或 1.5 mmol)，中間體D(0.856 g或7.6 mmol)，DIPEA(1.1 mL或6.1 mmol)，HATU(1.2g或3.1 mmol)，DMAP(0.093 g或0.8 mmol)在DMF(60 mL)中的混合物於30-40 ° C攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-5% MeOH in DCM)得到0.352克本發明所述化合物(產率：31%)。所得產物的鑒定結果是：1HNMR(400 MHz,DMSO-d6):δ=10.37(s,1 H),9.99(s,1 H),8.46(d,J=5.2 Hz,1 H),7.90(dd,J=2.4,13.2 Hz,1 H),7.64-7.60(m,2 H),7.64-7.60(m,2 H),7.51-7.49(m,2H),7.16-7.11(m,2 H),6.41(t,J=4.4 Hz,1 H),4.19(t,J=6.0 Hz,1 H),4.04-3.96(m,4 H),3.93(s,3 H),2.90-2.81(m,2 H),2.71-2.61(m,2 H),2.06(s,3 H),1.98-1.90(m,2 H),1.46-1.42(m,4 H),1.21(t,J=7.2 Hz,6 H)。實施例8本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    利用中間體J和中間體D，採取與實施例7同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：727.20[M+H]。實施例9本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1-[4-[[7-[[1-(2-二乙氧基磷醯基乙醯基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    中間體K(0.5 g或0.8 mmol)，2-二乙氧基磷醯基乙酸(0.307 g或1.6 mmol)，DIPEA(0.404 g或3.1 mmol)，HATU(0.597 g或1.6 mmol)在DMF(15 mL)中的混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-5% MeOH in DCM)得到0.237克本發明所述化合物(產率：39%)。所得產物的鑒定結果是：1HNMR(400 MHz,DMSO-d6): δ=10.37(s,1 H),9.99(s,1 H),8.45(d,J=5.2 Hz,1 H),7.90(dd,J=2.0,13.2 Hz,1 H),7.64-7.60(m,2 H),7.50-7.48(m,2 H),7.42-7.37(m,2 H),7.16-7.11(m,2 H),6.40(dd,J=1.2,5.2 Hz,1 H),4.45-4.35(m,1 H),4.05-3.98(m,7 H),3.93(s,3 H),3.20-3.00(m,3 H),2.65-2.55(m,1 H),2.20-2.00(m,1 H),1.88-1.78(m,2 H),1.45-1.44(m,4 H),1.42-1.28(m,1 H),1.23(t,J=6.8 Hz,6 H),1.18-1.08(m,1 H)。實施例10本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-呱啶基]甲氧基]-3-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    0.11毫升的37%甲醛水溶液加入中間體K(0.8 g或1.3 mmol)的二噁烷(10 mL)懸浮液中，所得混合物輕微加熱直到變成溶液。冷至室溫，加入0.21 mL亞磷酸二乙酯，室溫攪拌半個小時，然後90-100 o C攪拌3小時，反應完成。減壓除去溶劑，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-4% MeOH in DCM)得到0.354克本發明所述化合物(產率：35%)。所得產物的鑒定結果是：1HNMR(400 MHz,DMSO-d6): δ=10.37(s,1 H),10.00(s,1 H),8.45(d,J=5.2 Hz,1 H),7.90(dd,J=2.0,13.2 Hz,1 H),7.64-7.60(m,2 H),7.51-7.49(m,2 H),7.42-7.36(m,2 H),7.16-7.11(m,2 H),6.39(d,J=5.2 Hz,1 H),4.05-3.97(m,6 H),3.93(s,3 H),3.06-3.03(m,2 H),2.76-2.74(m,2 H),2.15-2.09(m,2 H),1.88-1.74(m,3 H),1.45-1.33(m,6 H),1.24(t,J=6.8 Hz,6 H)。實施例11本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1’-[4-[[7-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    實施例3中獲得的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(71.2 mg或0.1 mmol)溶解於DCM(5 mL)中，然後加入Me3Si-NCO(23.0 mg或0.20 mmol)及二異丙基乙基胺(38.5 mg或0.3 mmol)，所得混合物室溫攪拌16小時，減壓抽幹溶劑，粗產物用矽膠柱色譜(洗脫劑：1-4% MeOH in DCM)純化得到57.5 mg本發明所述化合物(產率：76%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：756.12[M+H]。實施例12本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1’-[4-[[6-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    使用實施例4中獲得的N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺按照實施例11相同的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：756.18[M+H]。實施例13本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    實施例3中獲得的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(71.2 mg或0.1 mmol)溶解於DCM(5 mL)中，然後加入EtNCO(14.2 mg或0.20 mmol)及二異丙基乙基胺(38.5 mg或0.3 mmol)，所得混合物室溫攪拌16小時，減壓抽幹溶劑，粗產物用矽膠柱色譜(洗脫劑：1-4% MeOH in DCM)純化得到64.3 mg本發明所述化合物(產率：82%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：784.22[M+H]。實施例14本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(丙醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    實施例3中獲得的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(71.2 mg或0.1 mmol)溶解於DCM(5 mL)中，然後加入丙酸(14.8 mg或0.20 mmol)，EDC.HCl(38.4 mg或0.2 mmol)及二異丙基乙基胺(64.2 mg或0.5 mmol)，所得混合物室溫攪拌16小時，減壓抽幹溶劑，粗產物用矽膠柱色譜(洗脫劑：1-4% MeOH in DCM)純化得到50.7 mg本發明所述化合物(產率：66%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：769.15[M+H]。實施例15本發明所述含磷取代基喹啉類化合物之一N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲磺醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
    實施例3中獲得的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(71.2 mg或0.1 mmol)溶解於DCM(5 mL)中，然後加入甲磺醯氯(22.9 mg或0.20 mmol)，EDC.HCl(38.4 mg或0.2 mmol)及二異丙基乙基胺(64.2 mg或0.5 mmol)，所得混合物室溫攪拌16小時，減壓抽幹溶劑，粗產物用矽膠柱色譜(洗脫劑：1-4% MeOH in DCM)純化得到44.3 mg本發明所述化合物(產率：56%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z：791.28[M+H]。實施例16抑制激酶的篩選實驗：本例為實施例10中製備的化合物N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺在DiscoveRx公司(4215 Sorrento Valley Blvd,San Diego,CA 92121)的KinomeScanTM(www.kinomescan.com)的體系中在1000 nM化合物濃度的情況下對於96個激酶的抑制結果如表5所示：該篩選技術的細節見Fabian,M. A. et al,Nat.,Biotechnol. 2005,23,329和Karaman,M. W. et al,Nat.,Biotechnol.2008,26,127。從以上代表性的結果看，本發明中的化合物對包括c-Met、KDR或VEGFR2、RET、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK5、DDR1、LOK、CSF1R、EPHA7、EPHA8、EPHB6、MKNK2、BLK、HIPK4、HCK、Flt4等激酶及其突變體具有很強的抑制作用。表4






    實施例17
    對腫瘤細胞中激酶的抑制活性：本例為實施例10中製備的化合物N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-呱啶基]甲氧基]-3-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺在ProQinase GmbH公司(Breisacher Str. 117,D-79106 Freiburg,Germany. www.proqinase.com)的腫瘤細胞中對以下激酶的抑制活性：c-KIT,c-MET,VEGFR2和PDGFR-β。具體步驟如下：
    首先將本發明所述的化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)中，配製成10 mM的原液，測試時按照表6所示濃度範圍做系列稀釋： 表5
    細胞培養
    c-KIT激酶：在細胞中KIT激酶磷酸化的檢測實驗中，使用具有內源性高表達野生型c-KIT的人類急性巨核細胞白血病細胞株M07e。當這些細胞用人類幹細胞因數(SCF)刺激時，引起KIT受體激酶的酪氨酸自磷酸化。M07e細胞接種於含20%胎牛血清和10 ng/ml GM-CSF的RPMI的多孔細胞培養皿中。經過血清和生長因數饑餓過夜的細胞中加入化合物，在無血清的培養基中培養。
    c-MET激酶：在細胞中c-MET激酶磷酸化的檢測實驗中，使用具有內源性高表達野生型c-MET(wild-type c-MET)的人類胃癌細胞株MKN45。這種c-MET的高表達引起不需要配體的持續性c-MET受體激酶的酪氨酸自磷酸化。MKN45細胞接種於含10% FCS的DMEM培養液的多孔細胞培養皿中。經過血清饑餓過夜的細胞中加入化合物，在無血清的培養基中培養。
    VEGFR2激酶：在細胞中VEGFR2激酶磷酸化的檢測實驗中，使用具有內源性高表達血管內皮生長因數-R2(VEGFR2)的一個自發永生人類臍靜脈內皮細胞克隆細胞株HUE。當這些細胞用人類血管內皮生長因數A(VEGF-A)刺激時，引起VEGFR2受體激酶的酪氨酸自磷酸化。HUE細胞接種於含10%FCS的內皮細胞生長培養基(ECGM)多孔細胞培養皿中。在含10%FCS的內皮細胞生長培養基(ECGM)中饑餓過夜後，細胞中加入化合物並在無血清的ECGM培養液中培養。
    PDGFR-β激酶：在細胞中PDGFR-beta激酶磷酸化的檢測實驗中，使用具有內源性高表達野生型PDGFR-β(wild-type PDGFR-β)的小鼠胚胎成纖維細胞株NIH3T3。當這些細胞用小鼠血小板衍生生長因數BB(PDGF-BB)刺激時，引起PDGFR-beta受體激酶的酪氨酸自磷酸化。NIH3T3細胞接種於含10% FCS的DMEM培養液的多孔細胞培養皿中。經過血清饑餓過夜的細胞中加入化合物，在無血清的培養基中培養。 測試方法
    經稀釋過的本發明化合物原液樣品按1:100比例加入到細胞培養液中至最終DMSO的濃度為1%。在37℃培養90分鐘後，按照表7刺激細胞(定量方法：夾心ELISA：底物磷酸化的定量使用96孔板的夾心ELISA方法，利用特定底物的捕獲抗體和和反磷酸化酪氨酸的檢測抗體。IC50值的測定採用GraphPad Prism 5.01版本軟體處理)： 表6
    測定結果
    通過制定N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺抑制細胞中c-KIT、c-MET、VEGFR2和PDGFR-β的滴定曲線，得出本發明化合物抑制上述三種激酶的IC50的值見表8： 表7
    由上述資料可看出，本發明所述的化合物對腫瘤細胞中的幾種激酶，即c-Met,c-KIT,VEGFR2和PDGFR-β具有很強的抑制作用，其IC50值介於0.43-27 nM之間。 實施例18
    抗腫瘤實驗：本例採用實施例3中製備的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺於GTL-16人體胃癌細胞異種移植裸鼠動物模型中抗腫瘤實驗的方法和結果如下： 實驗材料
    7～8周齡SPF級雌性BALB/c-nu/nu小鼠，體重16～20 g，購自廣東省實驗動物中心，合格證編號：NO:0072659。GTL-16胃癌細胞購自上海生命科學研究院細胞資源中心。RPM I-1640細胞培養基、胎牛血清(FBS)及胰蛋白酶消化液來自Gibco公司。各種抗生素均購自Sigma公司。 實驗方法
    先進行GTL-16胃癌細胞的培養：GTL-16細胞株接種於含10% FBS、100 U/ml青黴素、100 U/ml鏈黴素的RPM I-1640培養液中，在37℃、5% CO2、100%濕度的二氧化碳孵育箱中培養,24 h即進入對數生長期，接種後約48 h細胞長滿瓶底。然後將已長滿培養瓶底80%的GTL-16細胞消化，1000 r/min離心5 min後，將細胞稀釋至2×107 /ml，按0.1 ml/只接種於裸鼠右前腋皮下。接種腫瘤細胞後第12天，給荷瘤裸鼠稱重、測量腫瘤大小並將腫瘤大小在40～160 mm3範圍的小鼠隨機均勻分為溶劑組(Vehicle，0.2%甲磺酸水溶液)和實施例3中製備的化合物N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的治療組(溶解於0.2%甲磺酸水溶液中，濃度為5 mg/mL)，每組8只小鼠；其後每天給裸鼠稱重並按0.1 mL/10 g體重通過灌胃方法口服給藥(50 mg/kg qd via p.o)，每兩天測量每只動物腫瘤的大小，14天后，將荷瘤小鼠頸椎脫臼處死，取出腫瘤並稱重。抑瘤率(Tumor Growth Inhibition或TGI)計算方法：實驗資料以mean±SD表示；抑瘤率(TGI)=[(V溶劑組-Y治療組)÷V溶劑組]×100%。V溶劑組為溶劑組小鼠腫瘤體積；V治療組為治療組小鼠腫瘤體積。 實驗結果
    實施例3所述本發明化合物治療組對小鼠腫瘤的抑瘤作用：溶劑組和治療組分別喂溶劑和藥物溶液14天后，溶劑組和治療組動物的腫瘤平均體積分別為377.1±244.5 mm3(n=7)和57.1±61.2(n=8)；因此，治療組的抑瘤率(TGI)為85%。與初始腫瘤體積相比，治療組腫瘤有明顯的縮小。腫瘤實體對照見附圖1、實驗曲線對照見附圖2：
    溶劑組和治療組小鼠體重的變化見附圖3：治療14天后，實施例3中化合物治療組小鼠的體重基本沒有變化(<5%)：
    從上述抑瘤實驗結果來看，本發明中的代表性化合物在異種移植裸鼠動物模型中顯示出顯著的腫瘤抑制作用，口服給藥，50 mg/kg，每天一次，14天后腫瘤抑制率達到85%。治療組的動物體重基本沒有減輕，這說明藥物沒有明顯的毒性。 實施例19
    藥物組成及製劑
    片劑(毫克/片)
    實施例1製備的化合物：100；乳糖，Ph EUR：182.75；
    羧甲基纖維素鈉：12.0；玉米澱粉漿(5 w/v%)：2.25；
    硬脂酸鎂：3.0； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例20：
    藥物組成及製劑
    片劑(毫克/片)
    實施例5製備的化合物：100，其他物質含量同實施例19； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例21：
    藥物組成及製劑
    片劑(毫克/片)
    實施例1製備的化合物：50；乳糖，Ph EUR：223.75；
    羧甲基纖維素鈉：6.0；玉米澱粉：15.0；
    聚乙烯吡咯烷酮(5 w/v%)：2.25；硬脂酸鎂：3.0； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例22：
    藥物組成及製劑
    片劑(毫克/片)
    實施例3製備的化合物：50，其他物質含量與實施例21相同； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例23：
    藥物組成及製劑
    片劑(毫克/片)
    實施例7製備的化合物：1.0；乳糖，Ph EUR：93.25；
    羧甲基纖維素鈉：4.0；玉米澱粉漿(5 w/v%)：0.75；
    硬脂酸鎂：76； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例24：
    藥物組成及製劑
    片劑(毫克/片)
    實施例5製備的化合物：1.0，其他物質含量與實施例23相同； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例25：
    藥物組成及製劑
    膠囊(毫克/膠囊)
    實施例7製備的化合物：10.0；乳糖，Ph EUR：488.5；
    鎂：1.5； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例26：
    藥物組成及製劑
    膠囊(毫克/膠囊)
    實施例2製備的化合物：10.0，其他物質含量與實施例25相同； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例27：
    藥物組成及製劑
    注射劑(50毫克/毫升)
    實施例6製備的化合物：5%；1 M氫氧化鈉溶液：15%；
    0.1 M鹽酸溶液(調節pH=7.6)；聚乙二醇400：5%；
    注射用水調節至100%； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例28：
    藥物組成及製劑
    注射劑(50毫克/毫升)
    實施例12製備的化合物：5%，其他物質含量與實施例27相同，最後用注射用水調節至100%； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例29：
    藥物組成及製劑
    注射劑(10毫克/毫升)
    實施例11製備的化合物：1%；磷酸氫二鈉BP：3.6%；
    0.1 M氫氧化鈉溶液：15%；注射用水調節至100%； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例30：
    藥物組成及製劑
    注射劑(10毫克/毫升)
    實施例9製備的化合物：1%，其他物質含量與實施例29相同，注射用水調節至100%； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例31：
    藥物組成及製劑
    注射劑(1毫克/毫升)　(pH調節至6)
    實施例6製備的化合物：0.1%；磷酸氫二鈉BP：2.26%；
    檸檬酸：0.38%；聚乙二醇400：3.5%；
    注射用水調節至100%； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例32：
    藥物組成及製劑
    注射劑(1毫克/毫升)　(pH調節至6)
    實施例10製備的化合物：0.1%，其他物質的含量與實施例31相同，最後用注射用水調節至100%； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例33：
    藥物組成及製劑
    實施例1製備的化合物：10；失水山梨醇油酸酯：13.5；
    三氯氟甲烷：910.0；二氯二氟甲烷：490.0； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例34：
    藥物組成及製劑
    氣霧劑(毫克/毫升)
    實施例3製備的化合物：10，其他物質含量與實施例33相同； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例35：
    藥物組成及製劑
    氣霧劑(毫克/毫升)
    實施例4製備的化合物：0.2；失水山梨醇油酸酯：0.27；
    三氯氟甲烷：70.0；二氯二氟甲烷：280.0；
    二氯四氟乙烷：1094.0； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例36：
    藥物組成及製劑
    氣霧劑(毫克/毫升)
    實施例7製備的化合物：0.2，其他物質含量與實施例35相同； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例37：
    藥物組成及製劑
    氣霧劑(毫克/毫升)
    實施例8製備的化合物：2.5；失水山梨醇油酸酯：3.38；
    三氯氟甲烷：67.5；二氯二氟甲烷：1086.0；
    二氯四氟乙烷：191.60； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例38：
    藥物組成及製劑
    氣霧劑(毫克/毫升)
    實施例11製備的化合物：2.5，其他物質含量與實施例37相同； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例39：
    藥物組成及製劑
    氣霧劑(毫克/毫升)
    實施例4製備的化合物：2.5；大豆卵磷脂：2.7；
    三氯氟甲烷：67.5；二氯二氟甲烷：1086.0；
    二氯四氟乙烷：191.60； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例40：
    藥物組成及製劑
    氣霧劑(毫克/毫升)
    實施例13製備的化合物：2.5，其他物質含量與實施例39相同； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例41：
    藥物組成及製劑
    軟膏(/毫升)
    實施例1製備的化合物：40毫克；乙醇：300微升；
    水：300微升；1-十二烷基氮雜環庚酮：50微升；
    丙二醇：至1毫升； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。 實施例42：
    藥物組成及製劑
    軟膏(/毫升)
    實施例7製備的化合物：40毫克，其他物質含量與實施例41相同； 適用人群
    適用於各種因蛋白激酶活性異常所引起的疾病人群。
    第一圖顯示本發明小鼠腫瘤實體對照圖。
    第二圖顯示本發明小鼠腫瘤實驗曲線對照。
    第三圖顯示本發明小鼠體重變化曲線圖。
    第四圖顯示本發明化合物分子結構式。
    权利要求:
    Claims (24)
    [1] 一種含磷取代基的喹啉類化合物，該化合物分子結構式如式(I)所示： 式中，Z為，V1和V2選自氫、鹵素、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-NMe2、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基或C3-6雜脂環氧基；R和R’　二者之一為含磷取代基Q，另一選自氫、甲氧基、甲氧基乙氧基或含磷取代基Q；其中含磷取代基Q為，A為O、NH、S(=O)m或C1-6烷基或不存在A基團，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基或不存在L基團，且L中的氫可被G2取代；J為O、NH、S(=O)m、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基或不存在J基團，且J中的氫可被G3取代；X為-C(=O)-、-S(O)m-、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基或不存在X基團，且X中的氫可被G4取代；Y為C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基或不存在Y基團，且Y中的氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代，R1和R2還可與相連的磷原子一起形成C3-6雜脂環，所述C3-6雜脂環可另外包含O、N、S(=O)m雜原子；其中：G1、G2、G3、G4、G5及G6獨立地選自H、-CN、-CF3、-CO2H、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、R3O-、R3R4N-、R3S(=O)m-、R3R4NS(=O)m-、R5C(=O)-、R3R4NC(=O)-、R3OC(=O)-、R5C(=O)O-、R3R4NC(=O)O-、R5C(=O)NR3-、R3R4NC(=O)NR6-、R3OC(=O)NR6-、R3S(=O)mNR6-、R3R4NS(=O)mNR6-、R3R4NC(=NR7)NR6-、R3R4NC(=CHNO2)NR6-、R3R4NC(=N-CN)NR6-、R3R4NC(=NR7)-、R3S(=O)(=NR7)NR6-或R3R4NS(=O)(=NR7)-；R3、R4、R5、R6及R7獨立地選自H、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基，當R3和R4連接於同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C3-6雜脂環，這個C3-6雜脂環可另外包含O、N、S(=O)m雜原子，且R3、R4、R5、R6及R7中的氫可被鹵素、CN、C1-6烷基或C3-6環烷基取代；m=0-2。
    [2] 如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ia)所示： 式中所述，A為O、NH或S(=O)m，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基或C3-6環烷基，且L中的氫可被G2取代；J為O、NH或S(=O)m，且J中的氫可被G3取代；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代；m=0-2。
    [3] 如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ib)所示： 式中所述，A為O、NH或S(=O)m，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基，且L中的氫可被G2取代；J為C3-6環烷基或C3-6雜脂環基，且J中的氫可被G3取代；X為-C(=O)-或-S(O)m-或不存在X基團；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代；m=0-2。
    [4] 如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ic)所示： 式中所述，A為O、NH或S(=O)m，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基或C3-6環烷基，且L中的氫可被G2取代；J為O、NH或S(=O)m，且J中的氫可被G3代替；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代；m=0-2。
    [5] 如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Id)所示： 式中所述，A為O、NH或S(=O)m，且A中的氫可被G1取代；L為C1-6烷基，且L中的氫可被G2取代；J為C3-6環烷基或C3-6雜脂環基，且J中的氫可被G3取代；X為-C(=O)-或-S(O)m-或不存在X基團；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代；R1和R2獨立選自-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基或C3-6雜脂環氧基，且R1和R2中的氫可被G6取代；m=0-2。
    [6] 如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ie)所示： 式中所述，L為C1-6烷基或C3-6環烷基，且L中的氫可被G2取代；Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代。
    [7] 如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(If)所示： 式中所述，Y為C1-6烷基或C3-6環烷基，且Y中的氫可被G5取代。
    [8] 如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物選自下列化合物中的任意一個或任意幾個：N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲磺醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙磺醯基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(正丙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(異基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(異丙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[3-(環丙基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(氨基甲醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲醯基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(甲磺醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷醯基甲基)(乙磺醯基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[[1-(2-二乙氧基磷醯基乙醯基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[[1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-呱啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[6-[[1-(2-二乙氧基磷醯基乙醯基)-4-呱啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺。
    [9] 如權利要求1所述的一種含磷取代基的喹啉類化合物，其特徵在於所述化合物選自下列化合物中的任意一個或任意幾個：N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷醯基(N-甲基)甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[3-(乙醯基(二乙氧基磷醯基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[[1-(2-二乙氧基磷醯基乙醯基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺。
    [10] 如權利要求1~9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的消旋體或對映異構體。
    [11] 權利要求1~9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme 1組成： 其中，t=0-4；LG或GL代表有機化學中常見的離去基團；PG代表有機化學中常見的保護基團；RR1、RR11、RR12、RR2、RR3、RR4或RR5可以為H、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基的任意一個，並且可以進一步被H、-CN、-CF3、-CO2H、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環基、R3O-、R3R4N-、R3S(=O)m-、R3R4NS(=O)m-、R5C(=O)-、R3R4NC(=O)-、R3OC(=O)-、R5C(=O)O-、R3R4NC(=O)O-、R5C(=O)NR3-、R3R4NC(=O)NR6-、R30C(=O)NR6-、R3S(=O)mNR6-、R3R4NS(=O)mNR6-、R3R4NC(=NR7)NR6-、R3R4NC(=CHNO2)NR6-、R3R4NC(=N-CN)NR6-、R3R4NC(=NR7)-、R3S(=O)(=NR7)NR6-或R3R4NS(=O)(=NR7)基團取代，其中R3、R4、R5、R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C6芳基、C5-6雜芳基或C3-6雜脂環基，當R3和R4連接於同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C3-6雜脂環，這個C3-6雜脂環可另外包含O、N、S(=O)m雜原子，且R3、R4、R5、R6及R7中的氫可被鹵素、CN、C1-6烷基或C3-6環烷基取代，m=0-2。
    [12] 權利要求1~9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme2組成： 其中，PP’可以是PG、H、RP中的任意一個，且PG通過脫保護變成H。
    [13] 權利要求1~9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme3組成：
    [14] 權利要求1~9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme4組成：
    [15] 權利要求1~9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme5組成：
    [16] 權利要求1~9任意一項權利要求所述的任一種含磷取代基的喹啉類化合物組成的藥物組合物的應用，其特徵在於用於治療因蛋白激酶異常活性所引起的疾病。
    [17] 如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的蛋白激酶為c-Met、KDR或VEGFR2、RET、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK5、DDR1、LOK、CSF1R、EPHA7、EPHA8、EPHB6、MKNK2、BLK、HIPK4、HCK、Flt4。
    [18] 如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的蛋白激酶為RON、ALK(或Anaplastic Lymphoma Kinase)、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-2、Tie-1、YSK4、TRK A、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、PLK4、MST1R、MAP4K、DDR2。
    [19] 如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的疾病是銀屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫系統疾病、心血管疾病。
    [20] 如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的疾病是腫瘤，包括實體瘤和液體瘤。
    [21] 如權利要求16所述的應用，其特徵在於所述的腫瘤包括：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎癌、中樞神經中樞系統(CNS)贅生物、脊柱軸腫瘤、垂體腺瘤、胃腸間質腫瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肥大細胞增多症、膠質瘤、肉瘤、淋巴瘤或上述腫瘤的任意組合。
    [22] 一種治療因蛋白激酶異常活性所引起的疾病的藥物、該藥物包含權利要求1~9任意一項中所述的任意一種化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥，或權利要求1~9任意一項中所述的任意一種化合物的消旋體、對映異構體或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥。
    [23] 如權利要求22所述的藥物，其特徵在於所述藥物還包含一種或一種以上藥學上可接受的載體。
    [24] 如權利要求22所述的藥物，其特徵在於所述藥物製劑形式如下：(1)口服劑；(2)注射劑；(3)肛塞劑；(4)鼻孔吸入劑；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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